Tratamentos Para Leucemia: Quimioterapia, Terapia Direcionada, Radiação E Muito Mais

Os fatores da doença são biomarcadores genéticos/fatores de risco conhecidos, como mutação del(17p)/TP53, status de mutação IGVH e cariótipo. Além disso, os pacientes devem ser incluídos em ensaios clínicos sempre que possível. Esses fatores devem ser considerados e ponderados no processo de fornecimento de terapia individualizada para pacientes com LLC.

• Isso pode levar a efeitos colaterais graves, como perda de cabelo, feridas na boca, perda de apetite, náuseas e vômitos e, talvez o mais importante, contagem baixa de células sanguíneas, que aumenta o risco de infecção.
• Como não atacam células saudáveis, parecem ter menos efeitos colaterais desagradáveis.
• Um desafio ainda maior representa a determinação da combinação e sequência ideais desses medicamentos.
• Essas moléculas ajudam a enviar sinais que dizem às células para crescerem ou se dividirem.
• Contagens sanguíneas baixas, incluindo contagens baixas de glóbulos vermelhos (anemia), níveis baixos de certos glóbulos brancos (neutropenia) e contagens de plaquetas (trombocitopenia), também são efeitos colaterais comuns.
• Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), como o ibrutinibe ou, mais recentemente, o acalabrutinibe, são altamente eficazes, mesmo em pacientes de baixo risco ou quimio-refratários.

Venetoclax, anteriormente conhecido como ABT-199, é um inibidor de BCL2 administrado por via oral com maior seletividade para BCL2, mas menos atividade contra BCL-xL, induzindo a apoptose de células CLL de maneira independente de TP53 [24,61,62]. Como um inibidor oral altamente eficaz de BCL2, venetoclax foi aprovado pela primeira vez no cenário de tratamento r/r para pacientes com LLC com del(17p), com base nos dois ensaios de fase 2 M [25] e M [63].

Terapia Direcionada

É digno de nota que, para os pacientes do estudo M com del(17p), venetoclax mostrou uma ORR de 77% e uma taxa de CR de 20%, com uma alta taxa de uMRD de 27% no sangue periférico, sublinhando sua capacidade de induzir remissões profundas neste alto subgrupo de LLC de alto risco [25,64]. Com o tempo, o problema inicial da síndrome de lise tumoral (SLT) foi mitigado com sucesso pela implementação de um cronograma de aumento de dose.



Em detalhes, a dose de venetoclax é aumentada de 20 mg para 50 mg para 100 mg para 200 mg para 400 mg (dose alvo) diariamente, passo a passo, todas as semanas [24]. Drogas que interferem na sinalização do receptor de células B (BCR) têm atividade clínica no tratamento de pacientes com LLC. Drogas como ibrutinibe e idelalisibe têm como alvo quinases intracelulares que são ativadas em resposta à ligação de sIg e, assim, catalisam a cascata de eventos intracelulares que levam à estimulação de células B (Fig. 2). As quinases visadas por estes medicamentos também estão envolvidas na sinalização dos receptores de quimiocinas.26–28 Como tal, o uso destes agentes prejudica a capacidade das células leucêmicas de recircular entre o sangue e os nichos microambientais protetores presentes no tecido linfóide. Os algoritmos terapêuticos modernos para LLC refletem a heterogeneidade clínica da doença e incorporam cada vez mais OTTs ao longo do tratamento. As diretrizes de tratamento aconselham observação inicial para pacientes que permanecem assintomáticos e não apresentam citopenia progressiva 4,11. As indicações para início da terapia incluem sintomas B, como perda de peso e suores noturnos, doença volumosa ou agravamento da anemia ou trombocitopenia 11.

Após O Diagnóstico De Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), Os Exames

Consequentemente, a RCEI para o ibrutinib versus o comparador modelado foi de 197.632 dólares/QALY ganho, exigindo que o custo anual do ibrutinib fosse descontado em 1.778 dólares/mês para atingir os limiares de DAP aceites (Tabela 2). Quando os autores aumentaram a eficácia do comparador para corresponder melhor aos ensaios que avaliaram a quimioimunoterapia, o ICER do ibrutinib aumentou para mais de 273.967 dólares/QALY ganho. A sua análise estima que cada paciente no braço do ibrutinib pagaria um adicional de 396.310 dólares em custos de cuidados de saúde com desconto em 10 anos e um extra de 470.553 dólares ao longo da vida do paciente. Com base nesses resultados, Barnes et al. concluíram que o ibrutinibe não é custo-efetivo como terapia de primeira linha quando se utiliza um limite de DAP de US$ 150.000/QALY ganho, mesmo após distorcer intencionalmente os resultados para favorecer o ibrutinibe como uma terapia mais custo-efetiva. Células saudáveis, incluindo células formadoras de sangue, são destruídas pelo tratamento do câncer. Um transplante de medula óssea ou de células-tronco do sangue periférico são tratamentos para substituir as células formadoras de sangue. As células-tronco (células sanguíneas imaturas) são removidas do sangue ou da medula óssea do paciente ou de um doador e são congeladas e armazenadas.

• Por exemplo, o ibrutinibe é um medicamento terapêutico direcionado que os profissionais médicos usam como tratamento de primeira linha para LLC.
• A adição de rituximabe ao clorambucil levou a uma ORR melhorada (84%), com uma PFS mediana de 23,5 meses em um estudo de fase 2 [49].
• Tendo em conta que a idade mediana ao diagnóstico da LLC é de 65-70 anos, o que torna mais provável a ocorrência de comorbilidades nestes pacientes, há necessidade urgente de opções terapêuticas menos tóxicas.
• A integração de TOTs na via de tratamento da LLC produziu melhores resultados em populações de pacientes clinicamente e geneticamente diversas, e estão em andamento ensaios clínicos para avaliar outras indicações para TOTs como monoterapia e em combinação com TIC para o tratamento de LLC 10.

Além disso, muitos doentes desenvolveram sintomas gastrointestinais durante a terapêutica com idelalisib, que é provavelmente o efeito secundário clinicamente mais significativo do idelalisib. Weidner et al. presumiram que a linfocitose intraepitelial, a apoptose de células epiteliais e a criptite neutrofílica são efeitos do idelalisibe que levam à lesão gastrointestinal [86,87]. Em consonância com isso, estudos in vitro sugerem que a inibição da PI3Kδ diminui a atividade das células T reguladoras (Tregs), estimulando assim uma resposta imune antitumoral [88].

2 Custo-benefício

As terapias preferidas de segunda e última linha para todos os pacientes com doença recidivante ou refratária incluem terapias direcionadas, como ibrutinibe, venetoclax mais rituximabe, duvelisibe e idelalisibe mais rituximabe. Pacientes que demonstram alterações del(17p)/TP53 também podem receber venetoclax em monoterapia. Em todas as fases do tratamento, os pacientes são aconselhados a considerar a inscrição num ensaio clínico, e vários ensaios clínicos estão em curso para investigar a incorporação adicional de OTTs isoladamente e em combinação com CIT para o tratamento da LLC 5. Após desenvolvimentos impressionantes nos últimos anos com o surgimento de novos agentes direcionados, a quimioimunoterapia (CIT) desempenha apenas um papel menor no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC). Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), como o ibrutinibe ou, mais recentemente, o acalabrutinibe, são altamente eficazes, mesmo em pacientes de baixo risco ou quimio-refratários.



As avaliações de custo-efetividade focadas em TOTs individuais não são uniformes em suas conclusões e dependem das características clínicas e genéticas das populações de pacientes utilizadas para avaliação. Tendo em conta que a idade mediana ao diagnóstico da LLC é de 65-70 anos, o que torna mais provável a ocorrência de comorbilidades nestes pacientes, há necessidade urgente de opções terapêuticas menos tóxicas. Durante décadas, o clorambucil (clb) tem sido o padrão de tratamento para pacientes idosos e frágeis, embora, como agente único, tenha mostrado apenas taxas de resposta global (ORR) modestas de 37% com uma PFS mediana de 14 meses em ensaios anteriores [48]. Para melhorar as taxas de resposta, anticorpos CD20 foram adicionados ao clorambucil como base da quimioterapia. A adição de rituximabe ao clorambucil levou a uma ORR melhorada (84%), com uma PFS mediana de 23,5 meses em um estudo de fase 2 [49]. O segundo anticorpo monoclonal CD20 que foi utilizado como parceiro de combinação para o clorambucil é o obinutuzumab (GA101). É um anticorpo monoclonal otimizado para CD20 tipo II e imunoglobulina G1 Fc com glicoengenharia, com eficácia superior devido à citotoxicidade direta e ADCC aprimorado (50).

Como O Tratamento Personalizado Ajudou Os Pacientes?

Este tratamento é muito eficaz para a LLC, uma vez que a quimioterapia atua rapidamente para atacar as células cancerígenas. Isso pode levar a efeitos colaterais graves, como perda de cabelo, feridas na boca, perda de apetite, náuseas e vômitos e, talvez o mais importante, contagem baixa de células sanguíneas, que aumenta o risco de infecção. Os inibidores de BTK podem ser usados ​​isoladamente ou em combinação com quimioterapia ou outros medicamentos terapêuticos direcionados. Eles podem ser usados ​​como terapia de primeira linha ou na LLC recidivante ou refratária. Os inibidores de BTK são considerados um tratamento contínuo, o que significa que você continua tomando esses medicamentos até que a LLC não responda mais a eles ou você tenha que parar de tomá-los devido aos efeitos colaterais. Você também não precisa fazer visitas clínicas frequentes ao tomar esses medicamentos. Além disso, à medida que o número de células leucêmicas aumenta no sangue e na medula óssea, há menos espaço para glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas saudáveis.
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